Johnny Knoxville, Steve-O et toute l'équipe Jackass sont de retour, plus casse-cou et déjantés que jamais, avec de nouvelles cascades, blagues et bêtises en tout genre.
Après avoir réalisé le danger d'une arme biologique, un scientifique veut la protéger contre toute utilisation abusive. Le flacon atteint accidentellement l'Inde et il doit courir contre le temps pour éviter une catastrophe potentielle.